飲むGLP-1薬の減量幅　経口セマグルチドの用量別成績と胃腸の有害事象

飲むGLP-1薬の減量幅は、薬の種類や用量、糖尿病の有無、評価する期間で異なる。経口セマグルチドとオルフォルグリプロンの無作為化試験から、体重の平均変化と胃腸の有害事象、食欲の測定結果を確かめる。開発段階の薬や糖尿病用量を用いた研究の位置づけを示し、平均値と個人差、安全性に残る課題も整理する。

飲む薬の試験でも、薬だけで体重を変えようとしたわけではなかった。糖尿病のない過体重・肥満の成人を対象にした経口セマグルチド25 mgの試験では、生活習慣への介入を両群に組み込んで比較した。薬の群の体重は平均13.6%、プラセボ群でも平均2.2%減少した。[2]

「飲む」という言葉から想像する手軽さと、治療の判断に必要な情報には距離がある。同じ試験で胃腸の有害事象を経験した割合は薬の群で74.0%、プラセボ群で42.2%だった。体重だけを切り抜けば、治療を受ける人が経験する出来事の片側が消える。[2]

ここで扱うオルフォルグリプロンは、紹介する論文では肥満治療薬として試験段階にあり、第3相試験で効果と安全性が調べられた薬である。経口セマグルチドにも、2型糖尿病の治療用量として登録された14 mgを糖尿病のない人に使った研究が含まれる。研究の結果と、承認された対象・用法は分けて押さえたい。[1][20]

飲み薬という共通点だけでは一つにできない

GLP-1受容体作動薬は、GLP-1の受容体に働く薬を指す。経口薬の中でも、オルフォルグリプロンは小分子の非ペプチド薬として研究され、経口セマグルチドとは別の薬である。本記事では、経口セマグルチドの用量ごとの試験と、オルフォルグリプロンの試験を順に見ていく。[1][2][18]

経口セマグルチド25 mgの試験では、参加条件が体格と合併症によって定められていた。体格指数であるBMIは、体重を身長の二乗で割って求める値で、この試験ではBMIが30以上、または27以上で肥満に関連する合併症がある、糖尿病のない人が対象だった。合併症の有無によって参加できるBMIの条件も変わる設計だった。[2]

参加者は薬の群205人とプラセボ群102人に割り付けられた。薬を使うかどうかを偶然に決める無作為化と、どちらの群かを参加者らに知らせない二重盲検を組み合わせた比較である。評価は試験開始から64週の体重変化で行われた。試験全体の期間は71週で、4か国の22施設で実施されている。体重の主要評価はそのうち64週時点の値を使った。[2]

生活習慣への介入を併用している点も、薬の評価の一部だ。オルフォルグリプロンの大規模試験も、健康的な食事と身体活動に加える形で実施された。薬の群にもプラセボ群にも生活面の取り組みがある比較であり、評価されたのは、その共通の土台に薬を加える効果だった。[1]

セマグルチドの減量幅は用量と試験条件を添えて見る

経口セマグルチド25 mgの試験で、薬とプラセボの平均変化の差はマイナス11.4パーセントポイント、95%信頼区間はマイナス13.9〜マイナス9.0だった。信頼区間は、推定の不確かさを見るための幅である。この試験では体重が5%以上減った人の割合も主要評価項目に含まれ、10%以上、15%以上、20%以上の減量に達した割合でも薬の群が有意に高かった。[2]

別の経口セマグルチド50 mgの第3相試験では、糖尿病のない過体重・肥満の成人667人を無作為に割り付け、生活習慣への介入を併用した。68週の推定平均体重変化は薬の群でマイナス15.1%、プラセボ群でマイナス2.4%だった。群間差はマイナス12.7パーセントポイントで、95%信頼区間はマイナス14.2〜マイナス11.3である。[4]

平均以外にも、どの程度減った人がどれだけいたかが調べられている。この試験では、評価された薬の群の34%が20%以上の体重減少に達し、プラセボ群では3%だった。5%以上減った人は薬の群で評価対象317人の85%、プラセボ群で295人の26%だった。10%以上では69%と12%、15%以上では54%と6%と、到達点によって割合が変わる。[4]

50 mgの試験は、アジア、欧州、北米の9か国、50の外来施設で行われた。薬の群334人、プラセボ群333人が割り付けられ、薬は段階的に50 mgまで増量された。有害事象全体を報告した人は92%と86%、胃腸の有害事象は80%と46%で、胃腸の症状は主に軽度から中等度だった。[4]

日本と韓国で行われた経口セマグルチド50 mgの無作為化試験もある。過体重・肥満の成人201人が参加し、糖尿病のある人も含んだ。68週の体重変化は薬の群でマイナス14.3%、プラセボ群でマイナス1.3%だった。参加条件はBMIが27.0以上で関連する合併症が2つ以上、または35.0以上で合併症が1つ以上だった。参加者の平均年齢は49歳、平均体重は91.9 kgで、女性は43.3%を占める。[6]

この東アジアの試験では、胃腸の有害事象は薬の群63.4%、プラセボ群34.8%で、薬の群では有害事象による治療中止も4.5%あった。安全性の集計対象は薬の群134人、プラセボ群66人で、胃腸の有害事象の報告はそれぞれ85人と23人。薬の群で治療中止に至ったのは6人だった。[6]

経口セマグルチド50 mgの試験では、治療を中止したかどうかや、ほかの減量治療を使ったかどうかにかかわらず、割り付けられた参加者を評価する方針で主要な結果を推定した。体重変化率と5%以上の減量達成が主要評価項目で、安全性は試験薬を少なくとも1回受けた人について評価した。効果の推定と有害事象の集計には、それぞれ対象を定めている。[4]

オルフォルグリプロンは大規模試験でも体重を測った

オルフォルグリプロンの第3相試験は、糖尿病のない肥満の成人3127人を対象にした。健康的な食事と身体活動を併用し、薬の用量別の群とプラセボを72週にわたり比較した。平均体重変化は6 mgでマイナス7.5%、12 mgでマイナス8.4%、36 mgでマイナス11.2%、プラセボでマイナス2.1%だった。[1]

36 mg群の平均変化の95%信頼区間は、マイナス12.0〜マイナス10.4%である。さらに、この群では10%以上減った人が54.6%、15%以上減った人が36.0%、20%以上減った人が18.4%だった。プラセボ群で同じ減量幅に届いた割合は、順に12.9%、5.9%、2.8%だった。体重変化の平均差だけでなく、複数の到達点でプラセボとの差が示されている。[1]

腹囲、収縮期血圧、中性脂肪、非HDLコレステロールも、プラセボと比べて有意に改善したと報告された。体重の主要評価は、割り付けられた全員を対象とする方針で推定された。薬の3群とプラセボ群への割り付け比は3対3対3対4で、各用量の体重減少はいずれもプラセボより有意に大きかった。[1]

有害事象による治療中止は薬の群で5.3〜10.3%、プラセボ群で2.7%だった。多かったのは、主に軽度から中等度の胃腸の症状である。症状の重さの分類に加えて、治療を中止した割合も報告されている。中止した人の割合まで一緒に読むと、減量幅だけでは見えなかった負担が具体的になる。[1]

初期の研究をまとめた系統的レビュー・メタ分析でも、経口小分子薬による減量と胃腸の有害事象の増加が併せて示された。この系統的レビューは既存の研究を探して選び、メタ分析として結果を統合した。オルフォルグリプロンとダヌグリプロンを扱う無作為化試験7件、1037人を含み、2型糖尿病の人と肥満の人の試験を合わせている。胃腸の有害事象のオッズ比は2.57、中止につながる有害事象のオッズ比は2.89だった。[9]

オッズ比は、出来事が起きる割合を、起きない割合で割った値同士の比である。胃腸の有害事象の95%信頼区間は1.49〜4.42、中止につながる有害事象では1.22〜6.87だった。同じ分析は体重も対象別に集計し、対照群との平均差を2型糖尿病の人でマイナス3.26 kg、肥満の人でマイナス7.52 kgと報告している。[9]

数字で読む飲むGLP-1薬

経口セマグルチド25 mg：64週の平均体重変化の群間差はマイナス11.4パーセントポイントだった。[2]

同じ25 mgの試験：胃腸の有害事象は薬の群74.0%、プラセボ群42.2%と報告された。[2]

経口セマグルチド50 mg：68週で20%以上減量した割合は薬の群34%、プラセボ群3%だった。[4]

東アジアの50 mg試験：68週の平均体重変化は薬の群マイナス14.3%、プラセボ群マイナス1.3%だった。[6]

オルフォルグリプロン：有害事象による治療中止は薬の群5.3〜10.3%、プラセボ群2.7%だった。[1]

宮川涼 Founder

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